Nat Commun：科学家识别出人类致死性卵巢癌的起源

子宫（输卵管）远端区域通常与高级别浆液性癌症（HGSC）发生有关，HGSC是机体卵巢或子宫外癌症的主要和最具侵袭性的形式，成人输卵管上皮（TE）的特定细胞状态和谱系动力学改变，目前研究人员并不是非常清楚，这或许就阻碍了研究人员确定HGSC的细胞起源。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Pre-ciliated tubal epithelial cells are prone to initiation of high-grade serous ovarian carcinoma”的研究报告中，来自康乃尔大学等机构的科学家们通过研究识别出了在机体输卵管中发育的卵巢癌的起源，这或许就为发现新方法来诊断这种疾病并开发新型潜在疗法提供新的思路和希望。

高级别浆液性癌是卵巢癌的最具侵袭性的形式，也是女性因癌症死亡的第六大原因，大多数患者在诊断后的5年内会发生死亡，患者早期并没有症状，目前也没有能尽可能早地诊断卵巢癌的工具。研究人员对卵巢癌的起源知之甚少，这项研究中，他们在输卵管中识别出了一种称之为前纤毛输卵管上皮细胞（pre-ciliated tubal epithelial cells）的过渡性细胞尤其容易致癌。前纤毛细胞从干细胞发育而来，且其是干细胞和最终状态之间的中间环节，被称之为纤毛细胞，其能允许输卵管内的液体和卵子移动。研究者Alexander Nikitin博士说道，我们不仅识别出了癌症起源的细胞，而且还确定了有望用于开发新型疗法和诊断工具的机制。

这项研究是在小鼠机体中进行的，高级别浆液性癌往往发生于卵巢和部分输卵管，尽管此前研究人员识别出卵巢中癌症的起源，但这也是研究人员首次在输卵管中识别出促癌细胞。文章中，研究人员首次描述了在输卵管中发现的所有细胞类型及其特征，这是他们此前并不知道的，但问题是，所有的细胞在多大程度上会导致卵巢癌。

科学家识别出人类致死性卵巢癌的起源

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-52984-1

研究者Nikitin表示，在人类高级别浆液性癌中，一种称之为TP53基因会在超过96%的病例中发生突变，而另一种称之为视网膜母细胞瘤1（在人类中称之为RB1，在小鼠中为Rb1）的基因所控制的通路中的不同成分也会在超过60%的病例中发生改变，这两种基因在正常发挥作用时都能抑制肿瘤发生。在此前对卵巢高级别浆液性癌的研究中，干细胞是Trp53和Rb1失活后癌症发生的罪魁祸首，这项研究中，研究人员重点分析了输卵管部分，即远端输卵管上皮组织，干细胞能分化为分泌性细胞或纤毛细胞。

研究人员发现，即使在治疗一年后，当工程化小鼠机体干细胞中的Trp53和Rb1被沉默时也并不会发生癌症，这就表明，这些细胞本身或许并不是癌症的来源，相反，他们发现，当Trp53单独失活或与Rb1一起失活后，干细胞就会发生死亡。Nikitin说道，当没有Trp53时干细胞就无法存活，所以其并不会转化细胞，而是要让我们消灭它们；我们还注意到，当在表达Pax8基因的细胞中，Trp53和Rb1发生失活后，工程化小鼠机体中就会形成高级别浆液性癌，利用基于单细胞测序数据的计算分析技术，研究人员寻找了并非干细胞但却能表达Pax8的细胞。

研究人员发现确实有一群细胞符合这些标准，这些细胞原来是纤毛形成的过早细胞，或者前纤毛移行细胞（pre-ciliated transitional cells）；前纤毛细胞的特点是其会表达多种基因，而这些基因对于细胞自身发育的不同阶段非常特殊，其中一种名为Krt5的基因对于这些前纤毛移行细胞非常特殊；在另一种工程化小鼠中，研究人员失活了Krt5前纤毛细胞中的Trp53和Rb1，结果发现，小鼠机体就能更加有效地形成高级别的浆液性癌了。

目前研究人员已经对纤毛发生（ciliogenesis）或纤毛形成进行了很好地研究，这或许就能让他们更加容易发现潜在的诊断和治疗性靶点。综上，本文研究中，研究人员识别出了过渡性前纤毛细胞或能作为促进癌症的细胞状态，同时前纤毛机制或许也能作为后期开发新型诊断策略和疗法的靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Flesken-Nikitin, A., Ralston, C.Q., Fu, DJ. et al. Pre-ciliated tubal epithelial cells are prone to initiation of high-grade serous ovarian carcinoma. Nat Commun 15, 8641 (2024). doi：10.1038/s41467-024-52984-1